Razumijevanje polipeptidnih polaznih materijala za lijekove

Peptidni lijekovi općenito se definiraju kao polimeri sastavljeni od amidnih veza s manje od 40 aminokiselinskih ostataka.Zbog visoke receptorske aktivnosti i selektivnosti peptidnih lijekova s ​​niskim rizikom od nuspojava, postoji veliki interes za peptide iz farmaceutske industrije.Tijekom tog razdoblja bilo je i mnogo lijekova zvijezda, koji su uglavnom bili koncentrirani u industriji metaboličkih bolesti, kao što je GLP-1 analogni somalutid, želučani inhibicijski peptid (GIP), glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), tesiparatid i drugi dvojni -agonisti receptora.Osim toga, s porastom PDC i RDC lijekova.Trenutno metode pripreme polipeptidnih lijekova uglavnom uključuju kemijsku sintezu i biološku fermentaciju.Biofermentacija se uglavnom koristi za proizvodnju dugih peptida.Prednosti su niski troškovi proizvodnje, ali nemogućnost uvođenja neprirodnih aminokiselina u peptidnu sekvencu i nemogućnost izvođenja raznih dekoracija na peptidnom lancu.Stoga je i njegova primjena uvelike ograničena.Metode kemijske sinteze uključuju sintezu čvrste faze i sintezu tekuće faze.Sinteza u čvrstoj fazi ima značajnu prednost pred sintezom u tekućoj fazi: za reakciju se može koristiti višak materijala kako bi se osiguralo potpuno spajanje.Višak aminokiselina, sredstava za skupljanje i nusproizvoda može se ukloniti jednostavnim operacijama čišćenja, izbjegavajući složene operacije naknadne obrade i pročišćavanja i poboljšavajući radnu učinkovitost, tako da je metoda sinteze čvrste faze bila najčešće korištena."Sirovi materijali za kemijsku sintezu za sintezu peptida uključuju početne materijale, reagense i otapala."Njihova kvaliteta, posebice kvaliteta polaznog materijala, može različito utjecati na kvalitetu API-ja.Početni materijal uglavnom se odnosi na zajamčene derivate aminokiselina za masne kiseline modificirane peptidnim lancem, polietilen glikol itd. Kao važni strukturni fragmenti, klasificirani su kao materijali u strukturi API-ja, što je izravno povezano s kvalitetom API-ja.Stoga se treba usredotočiti na kontrolu polaznog materijala.

I. Racionalizirati početni odabir materijala

ICHQ11 jasno predlaže da ako se kemijski proizvod koji se prodaje na tržištu koristi kao početna sirovina, podnositelj zahtjeva obično ne treba raspravljati o njegovoj razumnosti.Kemijski proizvodi koji se prodaju na tržištu općenito se mogu koristiti ne samo kao početni materijali za lijekove, već se mogu prodavati i na nefarmaceutskim tržištima.Prilagođeni i sintetizirani spojevi ne spadaju u kemijske proizvode koji se prodaju na tržištu.Iako ne postoji nemedicinsko tržište koje bi zaštitilo aminokiseline kako bi zadovoljile ICHQ11 definiciju kemikalija koje se prodaju na tržištu, one su kompaktne, kemijski različite i strukturno jasne, lako ih je izolirati i pročistiti te se mogu identificirati i testirati uobičajenim analitičkim metodama .Imaju stabilna kemijska svojstva i lako ih je skladištiti, transportirati i sintetizirati

II.Kontrola relevantnih tvari u polaznom materijalu

Navedene zaštitne aminokiseline ugrađene su u strukturu API-ja kao važan strukturni dio koji je u izravnoj vezi s kvalitetom API-ja.Stoga bismo trebali strogo kontrolirati sadržaj nečistoća u početnom materijalu, razumjeti transformaciju i uklanjanje tih nečistoća u utvrđenom procesu i konačno razjasniti odnos između njih i nečistoća u API-ju.

Razumijevanje polipeptidnih polaznih materijala za lijekove

Treće, ostatak otapala u početnom materijalu

Općenito, s obzirom na specifičnost proizvodnje peptida u čvrstoj fazi, velika količina otapala će se koristiti za čišćenje peptidne smole nakon završetka svakog koraka spajanja aminokiselina i odvajanja od zaštite.Sirovi peptidi dobiveni krekiranjem peptidne smole također će biti napravljeni pomoću HPLC i osušeni smrzavanjem.Prema tome, postoji mali rizik da će mala količina otapala vezana za zaštitne aminokiseline biti isporučena konačnom API-ju.Međutim, posebnu pozornost treba obratiti na ostatke acetata, butil acetata i alkoholnih otapala, jer ta otapala mogu izazvati nuspojave s aktivnim aminokiselinama ili peptidnim lancima tijekom aktivnog spajanja aminokiselina.Na primjer, tijekom spajanja aminokiselina, zaostala octena kiselina će reagirati s izloženom amino skupinom na peptidnom lancu, što će rezultirati zatvorenim krajem peptidnog lanca;Tijekom aktivnosti aminokiselina, zaostalo alkoholno otapalo može reagirati s aktivnom karboksilnom skupinom, što dovodi do pasivizacije aktivne aminokiseline, smanjenja ekvivalenta aminokiseline i konačno rezultira nepotpunim spajanjem aminokiselina i nedostatkom peptidnih nečistoća.Tvrtka kontrolira butil acetat, alkohol, metanol i octenu kiselinu u COA, uzimajući aminokiselinu iz Zheng Yuan Biochemical kao primjer.Standard za butil acetat bio je ≤0,5% butil acetata, za koji je zapravo otkriveno da iznosi 0,10%.Prema ICHQ3C, butil acetat za tri vrste otapala, postavlja standard za 0,5% ili manje u skladu sa zahtjevima ICHQ3C, ali s obzirom da amino acetilacija butil acetata može dovesti do rizika, također se bavite butil acetatom kako biste standardizirali istraživanja , kako bi se odredili prikladniji standardi.